Он тяжело заболел еще в молодые годы. Болезнь называлась «рассеянный склероз», она поражала отдельные нервные центры, у разных людей протекала по-разному и была неизлечима. Диагноз означал приговор, приговор был вынесен во второй половине 20-х годов, но с отсрочкой - отсрочка длилась 17 лет. По ходатайству Максима Горького писателя лечили в Германии и Франции, но всё было тщетно.
Он лечился за границей, лечился дома, но врачи только разводили руками. Тяжелобольного, почти лишенного возможности двигаться, его с семьей эвакуировали на Урал, через два года привезли в Москву и госпитализировали в Сокольническую больницу Лечсанупра Кремля.
Он продолжал писать «Пушкина» - роман остался недописанным.
По словам Ильи Эренбурга: «Эта книга, по его словам, должна была ответить на многие трудные вопросы, показать, как разум, гений, гармония победили муштру и невежество. А «Пушкина» он не написал, закончил только начало - детство, отрочество поэта.
Юрий Николаевич умер, не дожив до пятидесяти лет, а в последние годы болезнь мешала ему работать. Разгадку Пушкина он унес в могилу».
Сын Корнея Чуковского Николай писал: «Болезнь его развивалась неуклонно, но медленно. Летом 1939 года он еще немного бродил, тяжело опираясь на трость, заведенную когда-то из щегольства, и ставшую теперь необходимой подпоркой. Летом 1940 года он уже почти потерял способность ходить и целые дни неподвижно сидел в соломенном кресле в саду перед балконом своей дачки. Потеряв способность ходить, он стал очень беспомощен».
Илья Эренбург писал: «Я был на его похоронах в декабре 1943 года. После Сталинградской победы многое менялось на глазах. Звание и форма определяли положение человека. Тынянов был не ко двору и не ко времени. Газеты даже не сообщили о его смерти. Гроб стоял в маленькой комнате на Тверском бульваре, и веночки были из бумажных цветов - попроще, поскорее. Я стоял у гроба и думал: мы хороним одного из самых умных писателей наших двадцатых годов...».